研究概要

私たちは、これまで培ってきた粘膜免疫学研究の技術を駆使して

  1. 粘膜間葉系リテラシー研究(粘膜バリア後方支援/線維化」)
  2. アレルギー発症に関わるマスト細胞/肥満細胞などの免疫細胞に対する「末梢教育」

の2つ(以上)の研究を進めています。共に研究を進めていく仲間 [共同研究、大学院生(修士課程・博士課程)千葉大学大学院医学研究院 、研究員]を常に募集しています。

① 粘膜間葉系リテラシー研究~線維化治療を目指して~

キーワード:間葉系細胞、筋線維芽細胞、粘膜免疫、線維化、組織修復、(感染症)

生体の最前線に位置する腸管などの粘膜組織では、粘液の産生や物理的障壁として機能する上皮細胞が重要な生体のバリア機能を担っています。その粘膜上皮細胞の支持層には、細胞外基質を産生し、組織構造の形成に必須な線維芽細胞、筋線維芽細胞といった「間葉系細胞」(図1参照)が分布しています。最近、このような間葉系細胞が単なる支持細胞としてだけではなく、上皮細胞の直下や絨毛の陰窩に局在し、上皮細胞の分化をも調整しているといった非常に多彩な機能をもつことが徐々に明らかになってきました(粘膜バリア後方支援)(図2参照)。

また、間葉系細胞の重要な機能として、組織修復があげられますが、その機能の変遷は、腸管狭窄の原因となる「線維化」を導くことも知られています(図3参照)。腸の炎症性疾患の一つのクローン病では、患者さんの3割に線維化がおこるともいわれています。線維化が肺で起こると「特発性肺線維症」の原因にもなります。

私たちの研究室では、粘膜の恒常性維持や、線維化などの病態形成における粘膜間葉系細胞の重要な機能を明らかにし、間葉系細胞による「免疫末梢教育」や「粘膜バリア後方支援」「線維化」をキーワードに創薬・臨床につながることを目指した基礎研究を進めています。雑多な細胞集団で構成されている粘膜間葉系細胞群の複雑な機能を読み解き活用することを「粘膜間葉系リテラシー」研究と呼んでいます。

図1間葉系細胞
図1間葉系細胞
図2A腸管上皮直下(黄色:間葉系、水色:上皮細胞、青:核
図2A腸管上皮直下(黄色:間葉系、水色:上皮細胞、青:核
図2B腸管絨毛陰禍(黄色:間葉系、水色:上皮細胞、青:核
図2B腸管絨毛陰窩(黄色:間葉系、水色:上皮細胞、青:核
図2C:図2AとBをわかりやすくしたものです
図2C:図2AとBをわかりやすくしたものです
図3 粘膜修復・線維化
図3 粘膜修復・線維化

② 免疫細胞に対する「末梢教育」~アレルギー根治を目指して~

キーワード:マスト細胞、肥満細胞、アレルギー反応、食物アレルギー、喘息

マスト細胞(肥満細胞とも呼ばれます)は未成熟な細胞として骨髄から血中を介して全身の組織内に分布した後に最終的に顆粒形成し成熟します。マスト細胞の維持にはマスト細胞上のc-kitと呼ばれる受容体とそのリガンドであるサイトカインのStem cell factorが必須であり、このどちらの分子を欠くマウスではマスト細胞ができません。このStem cell factorは線維芽細胞が主たる分泌源といわれています。

マスト細胞は活性化すると、コンドロイチン硫酸やプロテアーゼを放出して、寄生虫などに対する感染防御に働くといわれています。このような分泌物を細胞顆粒内に豊富に含んでいるマスト細胞は「粘膜型マスト細胞」といわれ、現在では呼吸器、消化管でのアレルギーに関わることが知られています。私たちは、この「粘膜型マスト細胞」の誘導に間葉系細胞が関わることも明らかにしています(図4、5参照)。そしてこの間葉系細胞によるマスト細胞の機能調節機構が破綻すると炎症が起こることもわかりました (東大プレスリリース,U Tokyo Research)。

アレルギー反応については、今から50年ほど前に発見されたIgE抗体がアレルゲンと複合体を作ってマスト細胞を活性化させることで起こることがわかっています。アレルギー疾患に対しては抗ヒスタミン、ロイコトリエン、IgEといったマスト細胞の活性化を抑えることで未然に発症を予防するという対症療法が主です。特に、粘膜面ではこの「粘膜型マスト細胞」の機能を抑えることが大切になってきます。そこで私たちは、この「粘膜型マスト細胞」の活性化を単に抑えるのではなく、組織構成細胞である間葉系細胞が免疫細胞に対して組織・臓器特異性を賦与すること(末梢教育)に着目をし、細胞の性質を変えることで抗アレルギー型のマスト細胞へと変換する試みを進めています。

新しいアレルギーの治療法の糸口が見えてくるのではないかと期待しています。New era for mucosal mast cells.

図4マスト細胞の顆粒内容物の構成成分は間葉系細胞によって調整されます。同一色素で染色した2種類のマスト細胞を示しています
図4マスト細胞の顆粒内容物の構成成分は間葉系細胞によって調整されます。同一色素で染色した2種類のマスト細胞を示しています
図5 間葉系細胞(赤)とマスト細胞(緑)の相互作用によってそれぞれの細胞の機能が変わります
図5 間葉系細胞(赤)とマスト細胞(緑)の相互作用によってそれぞれの細胞の機能が変わります