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基礎研究

研究の概要

 アレルギー・臨床免疫学では、アレルギー疾患や自己免疫疾患の基礎研究と臨床研究を行っています。「すぐに」とまでは言いませんが、遠からず臨床に役立つ可能性のある研究に重点を置いています。喘息の発症機構に関する研究、T細胞分化に関する研究、自己免疫疾患の病態制御に関する研究、リウマチ性疾患の画像診断に関する研究が主な研究テーマです。個々のメンバーの興味をできるだけ尊重しつつ、それぞれの研究が有機的に結びつくように心掛けています。

 将来的には、1)アレルギー疾患の本質である非侵襲的抗原(アレルゲン)に対して過剰な免疫応答が惹起される分子機構の解明とその制御法の開発、2)自己抗原に対する免疫応答機構の解明とそれに基づく自己免疫疾患の治療法の開発を行ないたいと考えています。研究という禁断の果実を一緒に味わいませんか?

1:難治性喘息の病態解明

 喘息患者の約10%を占める難治性喘息にはこれらのTh2細胞、Th2サイトカインを標的とした治療方法の効果が乏しく、異なる病態が関与していることが示唆されていました。我々の研究室では難治性喘息患者の気道で好中球性炎症が惹起されていること、さらには気道でのIL-17産生が喘息の重症度と相関することに着目し、Th17細胞がTh2細胞依存的に惹起されるアレルギー性炎症を増悪させることを示しました(Wakashin, Am J Respir Crit Care Care Med 2008)。また、このTh17細胞分化の分子機構に関して、肺のCD11b陽性樹状細胞に発現するDectin-2が必須であることを見出しています(Norimoto, Am J Respir Cell Mol Biol 2014)。このようにDectin-2/Th17経路が喘息の増悪に関わることを示す一方、喘息の抑制系にも着目しIL-22が気道上皮細胞からのIL-25産生を抑制することによりアレルギー性気道炎症を制御していることを示しています(Takahashi, J Allergy Clin Immunol 2011)

2:アレルギー性気道炎症における気道上皮の役割

 難治性気管支喘息の病態において、我々が注目する要素として気道上皮細胞があげられます。気道上皮細胞はアレルゲンを含む外界からの刺激に対して、物理的・化学的バリアとして存在するのみならず、各種サイトカイン産生を介して、Th2 細胞などを活性化し、免疫応答を誘導することが明らかにされてきており、我々も気道上皮細胞から産生されるIL-25がTh2 細胞依存的な好酸球性炎症を増強すること(Tamachi,JACI 2006)を報告しました。

 さらに慢性的なアレルギー性気道炎症は、気道のリモデリングの一貫として過剰な粘液過分泌をもたらします。我々は、気道上皮細胞から杯細胞への分化転換に、NFkBシグナルを制御するIkBNSが重要な役割を果たすことを明らかにしました(Yokota, Allergy 2016)。

 このような機序で気道上皮細胞は喘息病態の形成に深く関わっていますが、その詳細なメカニズムは依然不明な点が多く残されています。我々は、今後も引き続き、気道上皮細胞と免疫細胞とのクロストークに着目し、新たな治療ターゲットの開拓することを目標としています。

3:関節リウマチ(RA)発症における濾胞ヘルパーT(TFH)細胞の役割の解析

 近年、我々は関節リウマチ(RA)患者におけるトシリズマブ治療の前後でCD4陽性T細胞内で発現が減弱する遺伝子としてBcl-3を同定し、さらにCD4陽性T細胞内Bcl-3のRA発症における役割を解析し以下の知見を得た。CD4陽性T細胞にBcl-3を強制発現させると濾胞ヘルパーT(TFH)細胞分化のマスター転写因子であるBcl-6の発現誘導された(図)。以上より、Bcl-3はBcl-6の発現を直接誘導することによりTFH細胞分化を促し、RAの発症を制御していることが示唆された。近年、RAの発症にTFH細胞が重要な役割を果たしてることが明らかになっている。今後はTFH細胞の分化や機能に関わる分子を標的とした新たなRA治療法の確立を目指していく予定である。

4:IL-21産生CD4陽性T細胞の分化制御機構と自己免疫性炎症の増悪における役割の解明

 自己免疫疾患の病態には、転写因子RORγtを発現しIL-17やIL-21を産生することにより病態の惹起に寄与するTh17細胞が深く関与する。そして、Th17細胞の分化にはIL-6またはIL-21により誘導されるSTAT3の活性化とそれより誘導されるRORγtの発現が必須であること、STAT3はRORγt遺伝子のintron 1に結合し、クロマチンリモデリングを惹起するとともに、Th17細胞関連転写因子の発現を誘導することが示されている(図:灰色線)。しかし、STAT3の下流で、RORγtの発現を誘導する分子機構の詳細は不明であった。そこで本研究室ではIL-6によりT細胞で発現誘導される遺伝子の網羅的解析を行い、IL-6で刺激されたT細胞やTh17細胞にc-MafとSoxDファミリーに属する転写因子Sox5が高発現していることを見いだした。そして、1) T細胞特異的Sox5欠損マウスではRORγtの発現とTh17細胞の分化が減弱し実験的自己免疫性脳脊髄炎や遅延型過敏症の発症が抑制されていること、2) Sox5とc-MafがRORγtプロモーターの近接した部位に協調的に作用することによりRORγtの発現を増強しTh17細胞の分化を誘導すること(図:黒線)、を明らかにした (Tanaka S. et al. J Exp Med 2014.;211:1857-74,  Suto A. et al. Oncotarget. 2015;6:19952-3.)。

5:自己免疫疾患におけるp53の役割の検討

 近年、腫瘍抑制因子p53が、全身性エリテマトーデスなどの全身性自己免疫疾患の発症制御に関与するとの報告があるが、そのメカニズムは未だ不明のままです。我々はこれまで、我々はCD4+ T細胞特異的にp53を欠損したマウス(p53-cKOマウス)を解析し、p53-cKOマウスでは全身性自己免疫疾患が自然発症すること、またp53の発現が末梢性の制御性T細胞(Treg)の分化に重要であることを明らかにしました(Takatori, J Immunol 2013)。

 現在、ヒトのCD4+ T細胞に発現するp53がどのような役割を果たしているのかについての検討を開始し、関節リウマチ等の自己免疫疾患の詳細な発症制御機構を今後解明して参ります。

6:画像診断によるリウマチ膠原病診療の最適化

私たちは、如何に画像診断がリウマチ性疾患および膠原病の診療を向上させることができるかを研究しています。特に関節リウマチでは、従来の診察、血清所見を中心とした評価では、関節破壊を完全に抑える正確な評価は難しいとされており、関節エコー検査により関節リウマチの正確な診断(Nakagomi, Arthritis Rheum 2013)、疾患活動性モニタリング(Ikeda, J Rheumatol 2013)、寛解評価(Brown, Arthritis Rheum 2008)、ならびに生物学的製剤中止後の再発予測が可能であること(Iwamoto, Arthritis Care Res, in press)を示してきました(図1)。また、実際に関節エコー所見をガイドとした関節リウマチの治療戦略の有効性を示す臨床試験が現在進行中であり(Wakefield, Ann Rheum Dis 2012)、更に関節エコーの活用、標準化(Ikeda, Arthritis Rheum 2013, Ikeda, Mod Rheumatol 2013)につき多くの検討を行っています。また私たちは、関節リウマチだけではなく乾癬性関節炎(Bakewell, J Rheumatol 2013)や自己炎症性疾患(Ikeda, J Pediatr 2013)における関節エコーの活用、また多発性筋炎/皮膚筋炎における18FDG-PETの有用性(Tanaka, Rheumatology 2013)等、広い疾患、画像モダリティーにつき検討を行っています。

7:末梢血単核球における網羅的遺伝子発現解析による関節リウマチのテイラーメイド医療の実現

 私たちは、関節リウマチ患者さんの末梢血単核球における遺伝子発現を、ゲノムワイドDNAアレイで網羅的に解析し、最適な薬剤選択、ならびに治療ターゲット特異的な薬効評価に役立つバイオマーカー(図2)、さらには新規治療ターゲットの同定を行っています。それによりインターロイキン6(IL-6)シグナル阻害薬の有効性予測にI型インターフェロン誘導遺伝子およびメタロチオネインの発現解析が有用であることを見出し(Sanayama, Arthritis Rheumatol 2014)、またIL-6の下流でARID5AがTh17細胞分化の制御因子として働いていること(Saito, Arthritis Rheum 2013)、IL-6の下流でBcl-3が濾胞性ヘルパーT細胞分化を介して関節リウマチの病態に関わっている可能性があること(Meguro, Arthritis Rheum 2015)、さらにIL-6によりHelios発現が抑制され、それにより抑制性T細胞機能が阻害され得ること(Takatori, Arthritis Rheum 2015)を見出しました。多くの抗リウマチ薬、特に生物学的製剤につき同様の手法で解析を行っており、個々の患者さんに最適なテイラーメイド医療の実現を目指しています。